Псориаз кальципотриол

Дайвонекс ® (Daivonex ® )

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Описание лекарственной формы

Крем: однородный, белого цвета.

Мазь: полупрозрачная, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Кальципотриол является аналогом активного метаболита витамина D3. Стимулирует морфологическую дифференциацию и подавляет пролиферацию кератиноцитов, что лежит в основе его лечебного эффекта при псориазе.

Кальципотриол является ингибитором активации Т-лимфоцитов, вызванной ИЛ-1. Влияние кальципотриола на кальциевый обмен в 100 раз слабее, чем при применении кальцитриола.

Фармакокинетика

Трансдермальная абсорбция кальципотриола — от 1 до 5% от дозы. Кальципотриол подвергается быстрой биотрансформации в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. T1/2 — очень короткий.

Показания препарата Дайвонекс ®

Псориаз вульгарный ( в т.ч. в комбинации с ацитретином, циклоспорином или кортикостероидами для мази для наружного применения).

Противопоказания

гиперчувствительность к кальципотриолу и любому вспомогательному компоненту препарата;

заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция;

детский возраст до 6 лет (для мази для наружного применения) или 18 лет (для крема для наружного применения).

С осторожностью: гиперкальциемия; гиперкальциурия; гипервитаминоз витамина D; нефролитиаз в анамнезе; пациенты старше 65 лет; острая почечная и печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения препарата при беременности и в период лактации не установлена.

Неизвестно, выделяется ли кальципотриол в грудное молоко. Следует избегать применения при беременности и в период лактации.

Побочные действия

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты встречаемости: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, ® нельзя использовать вместе с препаратами для местного применения, содержащими салициловую кислоту.

Способ применения и дозы

Крем для наружного применения

Взрослые. Наносить крем тонким слоем на пораженные участки кожи от 1 до 2 раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 15 г, максимальная недельная доза — не более 100 г.

Терапевтический эффект наблюдается через 1–2 нед от начала лечения. Курс лечения не должен превышать 6–8 нед.

Мазь для наружного применения

Взрослые. Наносить мазь тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. При необходимости частота применения препарата может быть снижена до 1 раза в сутки.

Комбинированное применение мази с ацитретином или циклоспорином 2 раза в сутки эффективно и хорошо переносимо. Комбинированное применение мази с кортикостероидами осуществляется по схеме, например мазь — утром, кортикостероид — вечером.

Максимальная суточная доза не должна превышать 15 г, а максимальная недельная доза — не более 100 г.

Терапевтический эффект обычно наблюдается через 1–2 нед от начала лечения. Продолжительность курса лечения не более 6–8 нед.

Дети. От 6 до 12 лет — наносить мазь тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. Максимальная доза за неделю — не более 50 г; старше 12 лет — наносить мазь тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в сутки, максимальная доза за неделю — не более 75 г.

Передозировка

Симптомы: повышение концентрации кальция в крови (снижение концентрации внимания, утомляемость, запор, жажда, снижение мышечного тонуса).

Лечение: отмена препарата (уровень кальция в сыворотке крови нормализуется после прекращения применения препарата).

Особые указания

Не рекомендуется наносить Дайвонекс ® на лицо. Во избежание контакта препарата с кожей лица руки следует тщательно мыть после каждого применения препарата.

Назначение мази Дайвонекс ® пациентам моложе 18 лет возможно только короткими курсами и на кожную поверхность, не превышающую 30% поверхности тела.

Не следует наносить на большие поверхности поражений (более 30% поверхности кожи).

Не рекомендуется использовать на обширных кожных поверхностях или при тяжелой хронической форме псориаза (вследствие повышения интенсивности всасывания и увеличения риска возникновения гиперкальциемии). Если возникает необходимость применения при указанных формах псориаза, то требуется тщательный мониторинг концентрации кальция в крови и моче. Гиперкальциемия может развиться при превышении максимальной недельной дозы кальципотриола. При отмене препарата концентрация кальция в крови быстро нормализуется.

Крем Дайвонекс ® содержит цетостеариловый спирт, который может вызвать сыпь (например контактный дерматит).

Во время лечения препаратом Дайвонекс ® врачи рекомендуют пациентам ограничивать или избегать чрезмерного воздействия естественного или искусственного солнечного света.

Лечение можно сочетать с селективной и ПУВА-фототерапией, а также с лечением УФ-светом, если врач считает, что потенциальная польза перевешивает потенциальный риск.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Кальципотриол не влияет на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Крем для наружного применения, 0,005%. В тубе алюминиевой, лакированной изнутри, с защитной мембраной и навинчивающейся ПЭ-крышкой, имеющей на внешней стороне шип для первого вскрытия защитной мембраны, 30 или 100 г. 1 туба в картонной пачке.

Мазь для наружного применения, 0,005%. В тубе алюминиевой, лакированной изнутри, с защитной мембраной и навинчивающейся ПЭ-крышкой, имеющей на внешней стороне шип для первого вскрытия защитной мембраны, 30 или 100 г. 1 туба в картонной пачке.

Производитель

ЛЕО Лэбораторис Лимитед. 285 Кешел Роад, Дублин 12, Ирландия.

Владелец регистрационного удостоверения, выпускающий контроль качества: ЛЕО Фарма А/С. Индустрипаркен 55, ДК-2750 Баллеруп, Дания.

Организация, принимающая претензии потребителей: ООО «ЛЕО Фармасьютикал Продактс». 125315, Россия, Москва, Ленинградский пр-т, 72, корп. 2.

Псориаз кальципотриол

Городской кожно-венерологический диспансер, Санкт-Петербург

Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи. Его частота среди населения развитых стран Европы составляет 1,4 — 2,8% и приблизительно соответствует частоте заболеваемости сахарным диабетом . Всего в Европе псориазом болеют около 5 млн человек [3 — 9]. Частота заболеваемости псориазом детей до 16 лет составляет 4,1% [5]. Этиология и патогенез псориаза неизвестны. К настоящему времени накоплен, однако, ряд научных факторов, позволяющих представить наиболее важные особенности этого распространенного заболевания кожи.

В основе патогенеза псориаза лежит генетически детерминированное нарушение главной функции кожи — кератинизации, обусловленное увеличением скорости пролиферации и значительным нарушением нормальной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов [7 — 11, 16, 17]. Этот процесс сопровождается выраженным в разной степени проникновением нейтрофильных лейкоцитов в эпидермис и активированных Т-лимфоцитов в дерму [6, 12, 17, 30, 31]. Гистологически данные процессы характеризуются акантозом , исчезновением зернистого слоя эпидермиса и паракератозом . Патогномоничным признаком псориаза является также скопление нейтрофильных лейкоцитов в эпидермисе с образованием микроабсцессов Мунро или спонгиоформных пустул Когоя, что особенно отчетливо выражено при пустулезных формах псориаза [12]. Указанные выше патологические изменения клинически проявляются характерным морфологическим элементом кожной сыпи — плоскими воспалительными папулами и бляшками, покрытыми легко спадающими серебристо-белыми чешуйками.

При псориазе вследствие гиперпролиферации объем эпидермиса увеличивается в 4 — 6 раз, число слоев герменативных клеток — в 3 раза; существенно ускоряются митотическая активность и синтез ДНК в этих клетках. Резко уменьшается скорость клеточного цикла: время превращения базальных кератиноцитов в роговые чешуйки составляет 4 сут вместо 28 сут в норме [6 — 11, 75].

В эпидермальных кератиноцитах увеличивается количество кератинов 6, 16, 18; появляется кератин 17, что свидетельствует о гиперпролиферации эпидермиса [6, 13 — 16, 18, 20], увеличивается количество кератинов 1 (базального) и 2,5 (супербазальных). Отмечается также нарушение синтеза других белков — маркеров нормальной дифференцировки кератиноцитов (филлагрина, инволюкрина, калмодулина) [14, 15, 18 — 21].

Воспалительные изменения в дерме при псориазе характеризуются удлинением, извилистостью и расширением капилляров, повышением проницаемости их стенок и образованием околососудистых инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоцитов, макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов [12].

При псориазе выявлены нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи, приводящие к выделению активированными кератиноцитами , лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления; полиаминов, протеаз и т.п., которые усиливают пролиферацию неполноценных кератиноцитов и стимулируют развитие воспалительных изменений в коже [6, 22 — 26, 33].

Большинство лимфоцитов в околососудистых инфильтратах в области псориатических папул представляют собой активированные Т-лимфоциты и относятся к СD+ и CD8+ [6, 26, 27], около 4% из них имеют аффинитет к эпидермису и экспрессируют различные медиаторы иммунного ответа и воспаления [6, 30, 33].

Миграция T-лимфоцитов в дерму определяется рецепторами, находящимися в эндотелиальных клетках сосудов. Одни из этих рецепторов селективно адсорбируют CD4+ и CD45+ (клетки памяти); другие, находящиеся на эндотелии венул, прикрепляют CD8+ [28, 29].

Читайте так же:  Уход за кожей от моделей

При псориазе наблюдается иммунозависимая экспрессия адгезивных молекул, которые регулируются различными цитокинами: интерлейкином-1 , фактором некроза опухоли , гамма-интерфероном. В очагах поражения при псориазе образуются различные медиаторы и цитокины, которые стимулируют гиперпролиферацию кератиноцитов, хемотаксис лейкоцитов и воспалительную реакцию в коже. К ним относятся, в частности, интерлейкины 1-a и 1-b, которые активируют Т-лимфоциты и стимулируют выделение других цитокинов, например, интерлейкинов 6 и 8 [6, 25, 26, 32 — 36].

Интерлейкин-6 является фактором защиты человека от инфекций и травм, стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и воспаление [35 — 38]. Интерлейкин-8 , полученный из псориатических чешуек, совместно с С5a лейкотриеном В влияет на хемотаксис нейтрофилов и моноцитов , а также вызывает гиперпролиферацию кератиноцитов. Он вместе с арахидоновой кислотой стимулирует нейтрофилы к выработке лейкотриена В4 , являющегося важным фактором стимуляции воспалительных реакций в коже; выделяемый лейкотриенами фермент 5-липоксигеназа усиливает тяжесть течения псориаза [36 — 41].

В дермальном инфильтрате псориатических папул увеличено количество антигенпрезентирующих клеток — до 10% всех клеток инфильтрата; число фагоцитирующих мононуклеаров увеличено в 3 раза [4, 6, 13, 14].

В развитии воспаления, усилении пролиферации и нарушении дифференцировки кератиноцитов при псориазе играют роль также трансформирующий фактор роста альфа; фактор, активирующий тромбоциты, полиамины, система плазминогена , протеазно-антипротеазная система, вторичные мессенджеры, в частности циклические нуклеотиды, способные как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию клеток [4, 6, 42 — 45].

Кроме того, в патогенезе псориаза задействованы в той или иной степени все резидентные клетки дермы: эндотелиальные клетки сосудов, которые подвергаются выраженной пролиферации, и именно с которых, по-видимому, начинается псориатический процесс; фибробласты , которые участвуют в продукции цитокинов и липидных медиаторов; тучные клетки , количество которых увеличено, а дегрануляция ускорена [4, 6].

Указанные выше генетически детерминированные факторы на определенном этапе болезни не у всех больных приводят к развитию клинических проявлений псориаза. Этот период заболевания обозначается как субклиническая (латентная, генотипическая) стадия псориаза [34]. В этой стадии, несмотря на отсутствие видимых клинических проявлений болезни, в здоровой на внешний вид коже отмечаются как морфологические, так и иммунологические нарушения, характерные для псориаза. Для перехода субклинической стадии псориаза в клинически выраженную (фенотипическую) в большинстве случаев требуется воздействие на человека разнообразных провоцирующих факторов, которые могут быть экзогенными и эндогенными [6, 46]. К экзогенным относятся физические, например, местная травма, чем объясняют локализацию так называемых «дежурных» папул псориаза на местах кожи, обычно подвергающихся частой травматизации (на разгибательной поверхности суставов, волосистой части головы); солнечные ожоги, воздействие химических средств, в частности лекарственных препаратов; хронические воспалительные дерматозы, приводящие к повреждению кожи: глубокие пиодермиты, микозы , герпес , дерматиты. К эндогенным провоцирующим факторам относятся стрессы, инфекционные болезни, фокальные очаги инфекции, беременность, роды, нарушения липидного, кальциевого обмена, нерациональное общее медикаментозное лечение.

Несомненно, что провоцирующие факторы играют важную роль в патогенезе псориаза и их следует учитывать при назначении терапии. Анализ данных литературы свидетельствует, однако, о том, что как в прошлые годы, так и в настоящее время некоторым из них придают решающее значение в развитии болезни (неврогенная теория псориаза, теории нарушения липидного обмена, микроциркуляции, фокальной инфекции, общего нарушения иммунной системы и т.п.). Большое количество больных, разный их возраст и соответственно наличие многочисленных нарушений общего статуса организма, обменных процессов, иммунной системы и т.п., которые далеко не всегда уверенно можно связать с псориазом, приводят, по нашему мнению, к неправильным взглядам на сущность псориаза. Так, Л.Н. Машкиллейсон и А.Я. Рубинс [1] пишут: «Псориаз — заболевание мультифакториальной природы с участием генетических и большого количества средовых факторов. Это общее заболевание организма, характеризующееся нарушениями липидного обмена, уровня нейропептидов, патологической микроциркуляцией, нарушениями проницаемости мембран клеток и т.п.» (с.305). С этими положениями вряд ли можно полностью согласиться. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства больных псориаз протекает в ограниченной форме и не сопровождается какими-либо общими причинносвязанными с этими изменениями в организме больного. Развитие тяжелых клинических форм псориаза, таких как генерализованный пустулезный псориаз, эритродермия, нередко происходит вследствие нерационального лечения вульгарного псориаза, что, например, убедительно показано при его терапии кортикостероидными гормонами и цитостатиками. Доказано также, что тяжелые генерализованные формы псориаза действительно могут протекать с выраженными общими нарушениями и даже заканчиваться летально, однако эти изменения, вероятнее всего, являются следствием тяжелого течения псориаза и нередко обусловлены нерациональной терапией. Из сказанного выше следует, что оценка патогенеза псориаза, разработка и внедрение новых средств и методов его лечения должны быть очень осторожными и во всех случаях научно обоснованными. К сожалению, в настоящее время, особенно в отечественной дерматологии, используют чрезвычайно большое количество средств и методов терапии псориаза, которые, по-нашему мнению, не имеют непосредственного отношения к патогенезу этой болезни. Среди этих методов имеются далеко не безразличные, а порой, опасные методы лечения, такие как плазмаферез , гемосорбция , ультрафиолетовое облучение крови и т.п. В этой связи представляется уместным провести аналогию с сахарным диабетом. Известно, что в патогенезе этой болезни также имеют большое значение генетические факторы: патология обменных процессов, микроциркуляции, инфекционные агенты и т.п., однако решающую роль играет нарушение выработки инсулина поджелудочной железой. Поэтому какие бы мероприятия общего плана, направленные на провоцирующие факторы болезни, не проводились, без введения инсулина они будут не эффективны и не окажут терапевтического действия. К сожалению, этот решающий фактор в развитии псориаза не открыт, но уже имеются данные, которые можно использовать в разработке научно обоснованных патогенетических методов терапии псориаза.

В настоящее время можно считать доказанным, что псориаз представляет собой генетически обусловленный хронический дерматоз, в основе которого лежат гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, изменение иммунного гомеостаза кожи с образованием различных, в основном иммунозависимых цитокинов и медиаторов, усиливающих пролиферацию неполноценных кератиноцитов, а также индуцирующих воспалительную реакцию в дерме. Все эти процессы, как правило, провоцируются различными экзогенными и эндогенными факторами. Исходя из этого, все многообразие средств и методов, используемых для лечения псориаза, можно разделить на три основные группы.

В отечественной клинической практике основное внимание придается воздействию на провоцирующие факторы и те общие изменения, которые наблюдаются у больных псориазом и которым без достаточных на то оснований придается решающее значение в патогенезе псориаза. Перечень этих средств и методов очень большой и включает в себя почти все известные фармакологические средства, начиная от седативных и антигистаминных препаратов, почти всех витаминов и кончая плазмаферезом [1]. В каждом конкретном случае, по-видимому, следует обязательно учитывать роль провоцирующих факторов и проводить соответствующую корригирующую терапию, которая, однако, должна быть очень обоснованной и вряд ли может считаться патогенетической (в смысле непосредственного отношения к происходящим в коже патологическим изменениям).

Второе направление терапии псориаза, заключающееся в назначении больным различных цитостатиков и иммунодепрессантов, в большей степени направлено на подавление пролиферации кератиноцитов и в меньшей степени на нормализацию их дифференцировки за счет коррекции иммунологических, биохимических и других процессов, развивающихся в коже у больных псориазом. К этим средствам относятся такие достаточно сильные цитостатики, как метотрексат , циклоспорин А , кортикостероидные гормоны, ПУВА-терапия , а также применяемые наружно препараты дегтя и дитранола . Цитостатики и иммунодепрессанты, однако, в принципе не могут считаться препаратами выбора для лечения псориаза, так как выраженные, а порой и смертельно опасные побочные реакции; их длительное и повторное применение может сильно изменять биологию кожи, приводить к утяжелению течения псориаза, вплоть до развития генерализованных пустулезных форм, что уже наблюдалось при широком использовании метотрексата и кортикостероидных гормонов.

Третьим, наиболее перспективным направлением патогенетического лечения псориаза является разработка средств, оказывающих влияние прежде всего на нормализацию не только гиперпролиферации, но особенно на нарушения дифференцировки эпидермальных кератиноцитов с учетом тех патогенетических механизмов, которые играют основную роль в индуцировании и поддержании этих процессов. К этим средствам относится синтетический аналог активной формы витамина D3 — кальципотриол (син. кальципотриен, псоркутан , дайвонекс , такацитол) [2, 13, 14, 34, 63, 88, 101].

Термином «витамин D» обозначают группу связанных между собой соединений, обладающих антирахитической активностью. Наиболее важными из них являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3).

Витамин D3 образуется в коже под действием ультрафиолетового света из 7-дигидрохолестерина, поэтому он в строгом смысле слова является не витамином, а прогормоном. Сам по себе витамин D3 не обладает биологической активностью, его активные метаболиты образуются в процессе последовательного гидролиза в печени и почках, а также в промоноцитах, моноцитах-макрофагах и остеокластах. Из них наиболее активным является кальцитриол (1,25 (CH2)D3).

Читайте так же:  Антипаразитарный монастырский чай от грибка отзывы

Основным биологическим свойством кальцитриола является поддержание постоянной концентрации кальция в крови за счет обеспечения его всасывания в кишечнике. Он также стимулирует дифференцировку стволовых клеток в остеокласты и тем самым нормализует минерализацию костей [47 — 50].

Кальцитриол привлек к себе внимание в связи с его регулирующим действием на обмен внутри- и внеклеточного кальция в различных клетках, которые имеют специфические для витамина D3 рецепторы на своей поверхности. Вначале эти рецепторы были обнаружены только в клетках печени, почек и остеокластах, но в последующем их выявили в эпидермальных кератиноцитах, фибробластах и T-лимфоцитах дермы [65 — 69, 79, 80]. Результаты этих исследований подтвердили гипотезу о том, что эпидермальные кератиноциты, фибробласты дермы и иммунная система кожи подвергаются селективному воздействию кальцитриола и его синтетических аналогов (кальципотриола) [51 — 53, 59, 62, 71 — 74].

Еще в 1980 г. S. Yuspa и H. Hennings показали, что двухвалентный катион кальция постоянно обнаруживается в цитоплазме базальных кератиноцитов, где выполняет важную функцию по нормализации пролиферации и дифференцировки этих клеток [76 — 78]. При нормальном содержании кальция в культурах кератиноцитов (1,2 — 2 ммоль) происходят нормальная пролиферация клеток с образованием обычных слоев эпидермиса и последующая кератинизация и отторжение роговых чешуек. В культурах с низким содержанием кальция (0,02 — 0,1 ммоль) кератиноциты обладают высоким уровнем пролиферации, но утрачивают способность к нормальной дифференцировке с образованием присущих эпидермису слоев и последующей терминальной кератинизацией. Кератиноциты оказываются неспособными синтезировать десмосомы . В результате, в культуре оказывается большое количество только базальных клеток, продолжающих синтезировать кератиновые белки, но утрачивающих свое функциональное предназначение. При помещении этих клеток в среду с высоким содержанием кальция морфология и характеристики роста клеток резко меняются: десмосомы образуются почти мгновенно, пролиферация кератиноцитов резко замедляется, в ближайшие 2 — 3 дня снижается их способность к синтезу белка. В течение 4 дней восстанавливаются терминальная дифференцировка и отторжение клеток [75].

Кальцитриол, действуя на обмен кальция в клетке, оказывает нормализующее влияние на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [70 — 74, 79 — 84]. Противопоказанием к его клиническому использованию явилась, однако, возможность развития серьезного осложнения — гиперкальциемии . Создание кальципотриола, который по механизму действия не отличается от кальцитриола, но не оказывает общего влияния на кальциевый обмен в организме, позволило использовать этот препарат для наружного лечения псориаза [13, 14, 51 — 58, 80, 90 — 109].

Многочисленными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями показано, что кальципотриол оказывает нормализующее воздействие на все основные патогенетические факторы псориаза: снимает гиперпролиферацию и нормализует дифференцировку эпидермальных кератиноцитов [14 — 16, 85 — 87, 89, 97, 105], оказывает выраженное положительное действие на основные факторы иммунной системы кожи, регулирующие нормальную пролиферацию клеток [15, 16, 25, 105, 111], и обладает противовоспалительными свойствами [14, 126].

Кальципотриол оказывает прямое действие на пролиферацию и дифференцировку псориатических кератиноцитов. О нормализации этих процессов свидетельствуют выявленные с помощью моноклональных антител повышение экспрессии филларгина, инволюкрина и трансаминаз, стабилизация обмена ДНК [19, 20]. Под влиянием кальципотриола в псориатическом эпидермисе уменьшается количество кератинов 6, 16 и 18, указывающее на снижение уровня пролиферации этих клеток [15, 16, 42]; увеличивается количество кератинов 1, 2, 5 и 10, свидетельствующее о нормализации дифференцировки кератиноцитов [14 — 16]. Уровень кератина 17, который обнаруживается только в псориатических чешуйках, под влиянием кальципотриола резко снижается [16]; нормализуется ультраструктура псориатических кератиноцитов [38].

Доказательством положительного действия кальципотриола на эпидермальные кератиноциты является также существенное увеличение в коже при псориазе количества рецепторов к витамину [18, 38]. Установлено, что до D3 50% препарата присоединяется к ним [16, 17, 65]. Полагают также, что эффект кальципотриола в отношении гиперпролиферации и дифференцировки кератиноцитов зависит от модулирующего действия кальципотриола на циклическую ГМФ или обусловлен блокированием ядерных рецепторов. Наиболее важное значение в этих процессах, по-видимому, имеет геномный эффект кальципотриола [60, 61, 70 — 73]. Кальципотриол обладает выраженным иммуномодулирующим свойством за счет воздействия на соответствующие медиаторы, образующиеся в псориатических папулах [15, 32, 37, 112, 113]. Он угнетает пролиферацию активных Т-лимфоцитов, существенно снижает уровень цитотоксических клеток и естественных киллеров, выработку интерлейкинов 1, 2, 6, 8, угнетает образование иммуноглобулинов за счет взаимодействия с T-хелперами [25, 26, 33 — 35, 39, 110]. Кальципотриол способствует задержке отторжения аллогенных трансплантатов, что косвенно свидетельствут о его иммуномодулирующем действии [112, 113]. Он также модулирует функциональное состояние моноцитов-макрофагов, угнетает способность нейтрофилов к хемотаксису, нормализует многие другие факторы иммунного ответа в коже (систему плазминогена, факторы роста эпидермиса и т.п.) [13 — 15, 42 — 45]. Кальципотриол уменьшает воспалительную реакцию в псориатических бляшках, что выражается существенным уменьшением дермального околососудистого инфильтрата, из которого в первую очередь исчезают полиморфно-ядерные лейкоциты [16, 111]. Указанные выше фармакодинамические свойства синтетических аналогов активных форм витамина D3 явились основанием для лечения псориаза. В Японии для рутинного лечения псориаза используют мазь такацитол [1,24-(OH)2 D3] [87, 88].

С 1992 г. во многих странах стала широко использоваться мазь Кальципотриол (Псоркутан, Кальципотриен, Дайвонекс), содержащая 50 мг/г препарата. Мазь рекомендуется наносить на очаги поражения 2 раза в день в максимальной дозе до 100 г в неделю. В этой концентрации кальципотриол не оказывает влияния на общий кальциевый обмен, так как трансэпидермальная абсорбция препарата в этом случае составляет от 1 до 6%, причем он быстро инактивируется и выводится из организма [90 — 96, 119 — 131].

Показанием для наружного лечения мазью Кальципотриол являются ограниченные или умеренно распространенные формы псориаза (с поражением не более 40% площади кожи) в стационарной стадии. Кальципотриол не рекомендуется наносить на лицо, кисти рук и волосистую часть головы [13 — 15].

Кальципотриол используют в виде монотерапии или в сочетании с другими, наиболее широко распространенными за рубежом методами терапии псориаза (наружными кортикостероидными мазями, дитранолом или дегтем, ПУВА-терапией или УФ-облучением УВ-В, циклоспорином А и ретиноидами).

Существует две схемы монотерапии псориаза кальципотриолом. Основной является так называемая короткая схема, при которой длительность лечения составляет 4 — 8 нед. Вторая схема, находящаяся в стадии разработки и получившая положительную оценку, предполагает использование кальципотриола в течение длительного времени [6, 17, 114 — 118].

Проведен ряд исследований с целью сравнения эффективности мази Кальципотриол и других, наиболее часто применяемых средств для лечения псориаза (мазей, содержащих кортикостероидные гормоны, дитранол, деготь). Мультицентровые исследования двойным слепым методом при сравнении мази Кальципотриол с мазями Бетаметазон, Флюцинонид, Клобетазол показали, что кальципотриол в большинстве случаев превосходит действие кортикостероидных мазей [131 — 139]. Лишь при лечении псориаза волосистой части головы мази, содержащие кортикостероидные гормоны, оказались эффективнее кальципотриола [137].

При мультицентровом открытом параллельном исследовании мази Кальципотриол с кремом Дитранол было обнаружено, что мазь Кальципотриол значительно превосходит этот крем («схемы короткого контакта») как по эффективности, так и по косметическим качествам [140 — 142]. Аналогичные результаты получены при сравнении кальципотриола с дегтярными мазями [143, 144].

Мазь Кальципотриол успешно применяли при лечении псориаза в сочетании с УФ-облучением [145 — 151], ПУВА-терапией [152 — 155], циклоспорином А [156 — 160], ретиноидами [161]. Комбинированное использование мази Кальципотриол со всеми указанными выше средствами и методами лечения псориаза оказалось эффективным и позволило уменьшить их дозу, а следовательно, и побочные эффекты.

Многочисленными клиническими исследованиями показано, что кальципотриол, как правило, хорошо переносится больными; наиболее частым осложнением является раздражение кожи в очагах поражения и вокруг них [12, 13]. Очаги раздражения чаще возникают на лице и в области волосистой части головы. Возможно также появление высыпаний на других участках кожи [162 — 165]. Согласно данным некоторых исследований, раздражения кожи можно избежать при комбинированном использовании кальципотриола и мазей, содержащих кортикостероидные гормоны. В редких случаях кальципотриол вызывал обострение псориатических высыпаний, фотосенсибилизацию . Недерматологические осложнения отмечаются редко (1,2 — 2,9%) и включают в себя артралгии, бронхоспазм, гриппозные состояния, головную боль, тошноту, рвоту [166 — 172, 177, 179].

Перспективно использование кальципотриола для лечения псориаза у детей. Препарат оказался эффективным и безопасным, осложнения встречались достаточно редко [173, 174]. Так, при лечении 66 детей в возрасте до 14 лет только у 7 наблюдалось раздражение кожи в области очагов поражения. У 5 появилась неспецифическая сыпь на теле, в 2 случаях лечение было прекращено из-за осложнений и в 2 — из-за отсутствия терапевтического эффекта.

Читайте так же:  Как избавится от прыщей при жирной коже

При использовании кальципотриола в рекомендуемых дозах ни в одном случае как у взрослых, так и у детей нарушений общего гомеостаза кальция не отмечено.

В последнее время предпринимаются попытки использовать кальципотриол для лечения других дерматозов, особенно сопровождающихся нарушениями кератинизации [175, 192]. Обнадеживающие результаты получены, в частности, при лечении генерализованного и локализованного пустулезного псориаза, псориаза ногтей [184], болезни Гровера [178], различных клинических форм ихтиоза [180, 181], воспалительного веррукозного линеарного невуса [182, 188], красного плоского лишая [185], поверхностного актинического порокератоза [187], грибовидного микоза [183] и некоторых других дерматозов [176, 185, 186, 189 — 191].

Вестник дерматологии и венерологии, N 5-1998, стр. 14-22.

Бетаметазон + Кальципотриол (Betamethasone + Calcipotriol)

Русское название

Латинское название веществ Бетаметазон + Кальципотриол

Фармакологическая группа веществ Бетаметазон + Кальципотриол

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Комбинированный препарат для лечения псориаза. Кальципотриол — синтетический аналог активного метаболита витамина D. Вызывает торможение пролиферации кератиноцитов и ускоряет их морфологическую дифференциацию. Бетаметазон — ГКС для наружного применения; оказывает местное противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное и антипролиферативное действие. Обладает более сильным вазоконстрикторным действием, чем др. фторпроизводные ГКС. При воздействии на кожу происходит предупреждение краевого скопления нейтрофилов, что приводит к уменьшению экссудации, продукции цитокинов, торможению миграции макрофагов и в конечном итоге к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции.

Фармакокинетика. Всасывание кальципотриола и бетаметазона через кожу составляет около 1%. Системное всасывание обоих компонентов крайне незначительно. При совместном применении кальципотриол и бетаметазон не оказывают влияние на фармакокинетические свойства друг друга.

Показания. Псориаз вульгарный.

Противопоказания. Гиперчувствительность, заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции кожи; возраст до 18 лет.

С осторожностью. Тяжелая почечная/печеночная недостаточность, беременность, период лактации.

Дозирование. Наружно. Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 1 раз в сутки. Максимальная недельная доза не должна превышать 100 г. Продолжительность курса лечения — 4 нед.

Побочное действие. Со стороны кожных покровов: зуд, кратковременное раздражение кожи в месте нанесения мази, дерматит ( в т.ч. периоральный и аллергический контактный), эритема, обострение псориаза, атрофия кожи, телеангиэктазия, образование стрий (особенно при длительном применении), фолликулит, гипертрихоз, гипопигментация.

Системные: гиперкальциемия, подавление функции коры надпочечников.

Передозировка. Симптомы: гиперкальциемия; подавление функции гипофизарно-надпочечниковой системы с развитием обратимой вторичной надпочечниковой недостаточности.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Особые указания. Не рекомендуется наносить препарат на кожу лица. После нанесения мази следует тщательно вымыть руки.

Рекомендуется избегать применения препарата на обширных участках кожи, а также под окклюзионную повязку, наносить в складки кожи, поскольку это повышает вероятность системного всасывания ГКС.

При применении в дозах, превышающих рекомендуемую, возможно развитие гиперкальциемии, быстро проходящей при снижении его дозы или отмене.

При длительном применении в результате системного всасывания может наблюдаться угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с развитием обратимой вторичной надпочечниковой недостаточности или обострение сахарного диабета.

После длительного применения препарат следует отменять постепенно.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. — Т.2, ч.1 — 568 с.; ч.2 — 560 с.

Препараты кальципотриола в терапии псориаза

Calcipotriol in therpy of psoriasis
I.M. Korsunskaya, S.E. Zelentsova, E.A. Vasilevskaya, L.G. Togoeva
Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва; Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Негативное влияние псориаза на качество жизни человека не меньше, чем при других серьезных хронических заболеваниях, таких как рак, гипертензия, диабет, артриты, болезни сердца или депрессия. Заболевание псориазом редко приводит к летальному исходу, однако существенно сказывается на качестве жизни человека. Псориаз поражает кожу, суставы либо то и другое и имеет множество характеристик болезней, связанных с нарушением иммунной системы.

Исследования показывают, что около 25% пациентов, страдающих псориазом, отмечают снижение нормальной жизненной активности, у 40% заболевание влияет на выбор одежды, у 36% отмечается нарушение сна.

В этой связи приобретает актуальность выбора эффективных методов и тактики лечения псориаза, зависящих от стадии процесса и особенностей его течения. При выборе терапии обязательно учитываются распространенность, клиническая форма, поражение внутренних органов и наличие сопутствующей патологии, данные лабораторных исследований. Лечение состоит из базисной и симптоматической терапии; кроме того, огромное значение имеет выбор препаратов для местной терапии псориаза.

Большинство пациентов с псориазом страдают локализованными поражениями кожи на локтях, коленях или голове. Однако у значительной части пациентов локализованные поражения чередуются потенциальными вспышками генерализованных высыпаний на коже, что требует особого подбора топической терапии в разные периоды.

При обострении псориатического процесса в прогрессирующей стадии назначаются средства, обладающие противовоспалительным и кератолитическим действием. В качестве противовоспалительных наружных средств широко применяются кортикостероидные препараты, успешное использование которых основано на их противовоспалительном и антиаллергическом действии.

Нередко для наружного лечения псориаза применяют средства с синтетическими аналогами витамина D3 — кальципотриол, который входит в состав таких препаратов, как дайвонекс и дайвобет. Антипсориатическое действие кальципотриола основано на его взаимодействии со специфическими рецепторами в кератиноцитах: он вызывает дозозависимое торможение пролиферации этих клеток кожи, ускоряет их морфологическую дифференцировку. После появления первых сообщений о положительном эффекте применения витамина D3 при псориазе [8, 9] начали разрабатываться новые аналоги с целью уменьшения влияния препарата на кальций-фосфатный гомеостаз и усиления эффектов на пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов [11]. Вскоре после первых попыток лечения псориаза витамином D3 для топической терапии (особенно широко при лечении бляшечного псориаза) стал применяться кальципотриол (в ряде стран называемый кальципотриеном) [2, 7]. Затем в некоторых странах стали использовать другой аналог витамина D3 — такальцитол [3, 6]. Показано, что активный гормон 1,25-гидроксивитамин D3 (кальцитриол) весьма эффективен для лечения псориаза при топическом применении или для системного лечения [10]. Витамин D3 и его аналоги ингибируют пролиферацию кератиноцитов и индуцируют термальную дифференциацию [11]. Противовоспалительные свойства этих соединений включают ингибирование ядерного фактора транскрипции NF-kB белка в лимфоцитах, приводя к снижению транскрипции интерлейкина 2 (IL-2) [11]. Кальцитриол и кальципотриол могут ингибировать продукцию IL-6 из цитокинстимулируемых дермальных микроваскулярных эндотелиальных клеток человека [5] и сокращать антиген-презентирующую функцию клеток Лангерганса [1].

В клинике кальципотриол и такальцитол применяют для лечения бляшечного типа псориаза 1 или 2 раза в день. Обработка повреждений на коже лимитируется площадью аппликации и временем использования препарата — из-за возможных эффектов на кальций-фосфатный гомеостаз [15]. Кальципотриол инактивируется салициловой кислотой, поэтому предварительная обработка повреждений на коже этим препаратом исключается.

Материал и методы

Под наблюдением находились 26 больных с диагнозом ограниченного псориаза. В прогрессирующей стадии заболевания все пациенты в качестве местной терапии получали дайвобет (дайвонекс+бетаметазон). До начала применения дайвобета при помощи аппарата Dermascan C Ver.3 (Дания) всем больным провели ультразвуковое исследование (УЗИ) кожи в местах поражения.

Дайвобет применяли 1 раз в сутки на пораженные участки в течение 10-14 дней (в утренние часы), на ночь назначались увлажняющие средства, содержащие мочевину. Контрольное УЗИ и фотографирование пораженных участков проводили на 14-й день терапии дайвобетом. При уменьшении инфильтрации и шелушения переходили на применение дайвонекса сроком не менее 3-6 нед в сочетании с увлажняющими средствами. Через 3 нед терапии дайвонексом делали контрольное УЗИ кожи в местах высыпаний.

Результаты

Проведенное до начала терапии на УЗИ кожи в местах поражения показало утолщение эпидермального слоя и наличие очагов гипоэхогенности в дерме (отек и инфильтрация), что существенно отличалось от ультразвуковой картины кожи здорового человека (см. рисунок, а, б, в на цв. вклейке). Через 2 нед терапии дайвобетом было отмечено значительное улучшение на коже и хотя по данным УЗИ было зафиксировано уменьшение эхогенности участков пораженной кожи, лечение продолжили. На очередном этапе терапии применяли дайвонекс, и уже через 3 нед ультразвуковая картина кожи больных практически не отличалась от таковой у здорового человека (см. рисунок, а, б на цв. вклейке), однако эпидермис еще оставался несколько утолщенным.

Таким образом, проведенное исследование показало эффективность последовательного назначения дайвобета и дайвонекса, а также удобство контроля за проводимой терапией неинвазивным методом УЗИ кожи.

Псориаз (больной Н.)
а — фото до лечения, б — УЗИ кожи здорового человека, в — УЗИ кожи до лечения, г — фото после лечения, д — УЗИ кожи после 3-недельного курса лечения.